Ravicti®
Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Ravicti® ist als Flüssigkeit zum Einnehmen verfügbar und muss zusammen mit diätetischer Eiweißrestriktion und in manchen Fällen mit Nahrungsergänzungsmitteln (z. B. essenzielle Aminosäuren, Arginin, Citrullin, eiweißfreie Kalorienergänzungsmittel) angewendet werden. Dies hängt von der täglichen diätetischen Eiweißaufnahme ab, die für das Wachstum und die Entwicklung erforderlich ist. Die Tagesdosis sollte individuell entsprechend der Proteintoleranz und der täglich benötigten diätetischen Proteinaufnahme des Patienten angepasst werden. Die Therapie mit Ravicti® kann lebenslang erforderlich sein. In manchen Fällen kann es auch zu einer orthotopen Lebertransplantation kommen.
Erwachsene und Kinder
Die empfohlenen Dosen für Patienten, die noch nie mit Phenylbutyrat behandelt wurden, und für Patienten, die von Natriumphenylbutyrat oder von Natriumphenylacetat-/ Natriumbenzoat-Injektionen zu Ravicti® wechseln, unterscheiden sich. Die empfohlene tägliche Gesamtdosis von Ravicti® richtet sich nach der Körperoberfläche und liegt im Bereich von 4,5 ml/m2/ Tag bis 11,2 ml/m2/Tag (5,3 g/m2/Tag bis 12,4 g/m2/Tag). Dabei sollte Folgendes berücksichtigt werden: Die tägliche Gesamtdosis sollte in gleiche Mengen unterteilt und mit jeder Mahlzeit oder Fütterung gegeben werden (z. B. dreimal bis sechsmal täglich). Jede Dosis sollte auf die nächsten 0,1 ml für Patienten im Alter von unter 2 Jahren und 0,5 ml für Patienten ab dem Alter von 2 Jahren aufgerundet werden.
Empfohlene Anfangsdosis für Patienten, die noch nie mit Phenylbutyrat behandelt wurden:
- 8,5 ml/m2/Tag (9,4 g/m2/Tag) bei Patienten mit einer Körperoberfläche < 1,3 m2
- 7 ml/m2/Tag (8 g/m2/Tag) bei Patienten mit einer Körperoberfläche ≥ 1,3 m2
Anfängliche Dosis bei Patienten, die von Natriumphenylbutyrat auf Ravicti® umgestellt werden:
- Tägliche Gesamtdosis Ravicti® (ml) = tägliche Gesamtdosis Natriumphenylbutyrat-Tabletten (g) × 0,86
- Tägliche Gesamtdosis Ravicti® (ml) = tägliche Gesamtdosis Natriumphenylbutyrat-Granulat (g) × 0,81
Anfängliche Dosis bei Patienten, die von Natriumphenylacetat-/Natriumbenzoat-Injektionen auf Ravicti® umgestellt werden:
Patienten, die von Natriumphenylacetat/ Natriumbenzoat auf Ravicti® umgestellt werden und deren Ammoniakspiegel stabil sind, sollten eine Dosis von Ravicti® am oberen Ende des therapeutischen Bereichs (11,2 ml/m2/Tag) erhalten. Die weitere Dosierung kann durch Messungen des Ammoniakspiegels im Plasma gesteuert werden.
Das empfohlene Tagesdosisschema von 8,5 ml/m2/Tag bis 11,2 ml/m2/Tag über einen Zeitraum von bis zu 24 Stunden für Patienten, die ohne weitere Hyperammonämie stabil sind, ist wie folgt:
- Schritt 1: 100 % der Dosis von Natriumphenylacetat/Natriumbenzoat und 50 % der Dosis von Ravicti® für 4 bis 8 Stunden
- Schritt 2: 50 % der Dosis von Natriumphenylacetat/Natriumbenzoat und 100 % der Dosis von Ravicti® für 4 bis 8 Stunden
- Schritt 3: Absetzen von Natriumphenylacetat/Natriumbenzoat und Weiterbehandlung mit der vollständigen Dosis von Ravicti® gemäß dem Fütterungsplan für 4 bis 8 Stunden.
Dosisanpassung und Überwachung bei Erwachsenen und Kindern
Die tägliche Dosis sollte entsprechend der geschätzten Harnstoffsynthese-Kapazität des Patienten (falls vorhanden), der Eiweißtoleranz und der täglichen diätetischen Eiweißaufnahme, die erforderlich ist, um das Wachstum und die Entwicklung zu unterstützen, individuell angepasst werden. Unter der Annahme, dass ungefähr 47 % des diätetischen Stickstoffs als Abfallstoff ausgeschieden werden und ungefähr 70 % einer gegebenen Dosis 4-Phenylbutyrsäure (PBA) zu Phenylacetylglutamin im Urin (U-PAGN) umgewandelt werden, beträgt eine anfängliche geschätzte Glycerolphenylbutyrat-Dosis für einen Zeitraum von 24 Stunden 0,6 ml Glycerolphenylbutyrat pro Gramm diätetischem Eiweiß, das im Zeitraum von 24 Stunden aufgenommen wurde, wenn man annimmt, dass der gesamte Abfall-Stickstoff von Glycerolphenylbutyrat umgewandelt und als Phenylacetylglutamin (PAGN) ausgeschieden wird.
Anpassung basierend auf Ammoniak im Plasma
Die Glycerolphenylbutyrat-Dosis sollte so angepasst werden, dass ein Nüchternspiegel für Ammoniak im Plasma erreicht wird, der bei Patienten im Alter von 6 Jahren und älter weniger als der Hälfte der oberen Normalgrenze (ONG) entspricht. Bei Kleinkindern und kleinen Kindern (generell unter einem Alter von 6 Jahren), bei denen der Nüchternspiegel für Ammoniak wegen häufiger Fütterungen schlecht zu erheben ist, sollte der erste Ammoniakspiegel am Morgen unter der ONG gehalten werden.
Anpassung basierend auf Phenylacetylglutamin im Urin
U-PAGN-Messungen können verwendet werden, um die Dosisanpassung von Glycerolphenylbutyrat besser zu steuern und um die Compliance zu beurteilen. Jedes über 24 Stunden ausgeschiedene Gramm U-PAGN deckt Abfall-Stickstoff ab, der aus 1,4 g diätetischem Eiweiß gebildet wurde. Wenn die U-PAGN-Ausscheidung nicht ausreicht, um die tägliche diätetische Eiweißaufnahme abzudecken, und der Ammoniak-Nüchternspiegel mehr als der Hälfte der empfohlenen ONG entspricht, sollte die Glycerolphenylbutyrat-Dosis nach oben korrigiert werden. Für den Umfang der Dosisanpassung sollte die Menge des nicht abgedeckten diätetischen Eiweißes berücksichtigt werden, angezeigt durch den 24-Stunden-U-PAGN-Spiegel und die geschätzte Glycerolphenylbutyrat-Dosis, die pro Gramm aufgenommenen diätetischen Eiweißes erforderlich ist. Punktuelle U-PAGN-Konzentrationen unter den folgenden Spiegeln können auf eine falsche Anwendung des Arzneimittels und/ oder eine fehlende Compliance hinweisen:
- 9.000 Mikrogramm (μg)/ml bei Patienten unter einem Alter von 2 Jahren
- 7.000 Mikrogramm (μg)/ml bei Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren mit einer Körperoberfläche von ≤ 1,3 m2
- 5.000 Mikrogramm (μg)/ml bei Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren mit einer Körperoberfläche von > 1,3 m2.
Wenn punktuelle U-PAGN-Konzentrationen unter diese Spiegel fallen, ist die Compliance mit dem Arzneimittel und/oder die Wirksamkeit der Anwendung des Arzneimittels (z. B. über eine Ernährungssonde) zu beurteilen und eine Erhöhung der Glycerolphenylbutyrat-Dosis bei behandlungstreuen Patienten zu erwägen, um eine optimale Ammoniakkontrolle (innerhalb der normalen Grenzen für Patienten unter einem Alter von 2 Jahren und weniger als der Hälfte der ONG bei älteren Patienten im Nüchternzustand) zu erreichen.
Anpassung basierend auf Phenylacetat und Phenylacetylglutamin im Plasma
Symptome von Erbrechen, Übelkeit, Kopfschmerzen, Somnolenz, Verwirrung oder Schläfrigkeit ohne hohen Ammoniakspiegel oder interkurrente Erkrankungen können Zeichen einer Phenylessigsäure (PAA)-Toxizität sein. Deshalb kann die Messung der PAA- und PAGN-Spiegel im Plasma zur Steuerung der Dosierung nützlich sein. Es wurde beobachtet, dass das Verhältnis zwischen PAA und PAGN im Plasma (beide gemessen als μg/ml) bei Patienten ohne PAA-Akkumulation generell weniger als 1 ist. Bei Patienten mit einem PAA-PAGN-Verhältnis von über 2,5 kann eine weitere Erhöhung der Glycerolphenylbutyrat-Dosis die PAGN-Bildung nicht erhöhen, da die Konjugatreaktion gesättigt ist, selbst wenn die PAA-Konzentrationen im Plasma erhöht werden. In diesen Fällen kann eine Erhöhung der Dosishäufigkeit zu einem niedrigeren PAA-Spiegel im Plasma und PAA-PAGN-Verhältnis führen. Wenn die Glycerolphenylbutyrat-Dosis geändert wird, müssen die Ammoniakspiegel eng kontrolliert werden.
N-Acetylglutamat-Synthase (NAGS)- und CITRIN (Citrullinämie Typ 2)-Mangel
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ravicti® für die Behandlung von Patienten mit N-Acetylglutamat-Synthase (NAGS)- und CITRIN (Citrullinämie Typ 2)-Mangel sind nicht erwiesen.
Kinder und Jugendliche
Die Dosierung ist die gleiche für erwachsene und pädiatrische Patienten.
Versäumte Einnahme
Eine versäumte Dosis sollte eingenommen werden, sobald dies bemerkt wird. Die versäumte Dosis sollte jedoch ausgelassen werden, wenn die nächste planmäßige Dosis innerhalb von 2 Stunden (bei Erwachsenen) bzw. 30 Minuten (bei Kindern) bevorsteht. Danach sollte das gewohnte Dosierungsschema wieder aufgenommen werden. Es darf keine doppelte Dosis eingenommen werden, um eine versäumte Dosis auszugleichen.
Wirkmechanismus1,2
Ravicti® (Glycerolphenylbutyrat) ist ein stickstoffbindendes Arzneimittel. Es handelt sich um ein Triglycerid, das 3,4-Phenylbutyrat (PBA)-Moleküle an einem Glycerolgerüst enthält. Glycerolphenylbutyrat ist ein Prodrug von PBA: Bei oraler Aufnahme wird Glycerolphenylbutyrat von Pankreaslipasen hydrolysiert und liefert PBA, das durch Beta-Oxidation zu Phenylessigsäure (PAA) umgewandelt wird, dem aktiven Bestandteil von Glycerolphenylbutyrat. PAA wird durch Acetylierung in der Leber und den Nieren mit Glutamin (das 2 Stickstoffmoleküle enthält) konjugiert. Dabei bildet sich Phenylacetylglutamin (PAGN), das über die Nieren ausgeschieden wird. Auf molekularer Basis ist PAGN mit Harnstoff vergleichbar: Es enthält 2 Mol Stickstoff und bietet damit ein alternatives Vehikel für die Ausscheidung von Stickstoff (siehe Abbildung).
Pflichttext Ravicti®
RAVICTI® 1,1 g/ml Flüssigkeit zum Einnehmen
Wirkstoff: Glycerolphenylbutyrat. Zusammensetzung: Jeder ml enth. 1,1 g Glycerolphenylbutyrat. Anwendungsgebiete: Zusatztherapie bei Patienten mit Harnstoffzyklusstörungen (urea cycle disorders, UCDs) einschließlich Mangel an Carbamoylphosphat-Synthetase 1 (CPS), Ornithin-Transcarbamylase (OTC), Argininosuccinat-Synthetase (ASS), Argininosuccinat-Lyase (ASL), Arginase 1 (ARG) und Ornithin-Translokase (Hyperammonämie-Hyperornithinämie-Homocitrullinurie-Syndrom, HHH), die durch diätetische Eiweißrestriktion und/oder Aminosäurensubstitution allein nicht behandelt werden können. RAVICTI muss mit diätetischer Eiweißrestriktion und in manchen Fällen mit Nahrungsergänzungsmitteln (z. B. essenzielle Aminosäuren, Arginin, Citrullin, eiweißfreie Kalorienergänzungsmittel) zusammen angewendet werden. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gg. den Wirkstoff. Behandl. einer akuten Hyperammonämie. Nebenwirkungen: Häufig: vermind. Appetit, vermehr. Appetit, Abneigung gg. Speisen, Schwindel, Kopfschmerzen, Tremor, Flatulenz, Diarrhöe, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Dyspepsie, geblähtes Abdomen, Obstipation, orale Beschwerden, Würgereiz, abnormer Hautgeruch, Akne, Metrorrhagie, Müdigkeit, peripheres Ödem, Erhöhung d. Aspartat-Aminotransferase, Erhöhung d. Alanin- Aminotransferase, vergrößerte Anionenlücke, vermind. Lymphozytenzahl, vermind. Vitamin D. Gelegentlich: gastrointestinale virale Infektion, Hypothyreose, Hypalbuminämie, Hypokaliämie, Dysgeusie, Lethargie, Parästhesie, psychomotor. Hyperaktivität, Somnolenz, Sprachstörung, Verwirrtheitszustand, depressive Stimmung, ventrikuläre Arrhythmie, Hitzewallungen, Dysphonie, Epistaxis, verstopfte Nase, Schmerzen im Oropharynx, Rachenreizung, Bauchbeschwerden, auffälliger Stuhlgang, Mundtrockenheit, Aufstoßen, Stuhldrang, Oberbauchschmerzen, Unterbauchschmerzen, Schmerzen beim Stuhlgang, Steatorrhöe, Stomatitis, Gallenblasenschmerzen, Alopezie, Hyperhidrose, juckender Hautausschlag, Rückenschmerzen, Gelenksschwellung, Muskelspasmen, Schmerzen i. d. Extremitäten, Plantarfasziitis, Blasenschmerzen, Amenorrhöe, unregelmäßige Menstruation, Hunger, Pyrexie, Erhöh. d. Kaliumspiegels im Blut, Erhöh. d. Triglyceride im Blut, auffälliges Elektrokardiogramm, Erhöh. d. Lipoproteine geringer Dichte, Verlängerung d. Prothrombinzeit, Erhöh. d. Anzahl d. weißen Blutkörperchen, Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme. Nebenwirkungen, bei päd. häufiger berichtet wurden: Oberbauchschmerzen, vergrößerte Anionenlücke. zusätzliche Nebenwirkungen bei Patienten im Alter u. 2 J.:Anämie, Thrombozytose, Hypophagie, gastroösophagale Refluxerkrankung, Exanthem, vermind. Aminosäurespiegel, Erhöh. Gamma-Glutamyltransferase, Erhöh. Leberenzyme, Erhöh. Transaminasen, Ekzem, Bildung von Nagelrillen. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Immedica Pharma AB, 113 63 Stockholm, Schweden. Weitere Informationen siehe Fach- und Gebrauchsinformation von RAVICTI®. Stand: Dezember 2025.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem
Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de
Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5, 1200 Wien
Fax: +43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at
- Fachinformation Ravicti®, aktueller Stand.
- https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ravicti-epar-product-information_de.pdf (letzter Abruf: 09.11.2023).
- Monteleone JPR et al. J Clin Pharmacol. 2013;53:699-710.